ビスホスホネート製剤・デノスマブによる顎骨壊死について

顎骨壊死とは

顎骨壊死とは、あごの骨の組織や細胞が局所的に死滅し、骨が腐った状態になること。あごの骨が腐ると、口の中にもともと生息する細菌によって感染が起こり、あごの痛み、腫れ、膿が出るなどの症状が出現します。治療に対して抵抗性であることが多く、治癒することが難しい病気。

ビスホスホネート製剤と顎骨壊死の関係

ビスホスホネート製剤は破骨細胞に作用し骨吸収を阻害する薬剤で、骨粗鬆症や悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症患者さんの治療に広く用いられています。
2003年にビスホスホネート製剤を使用している骨粗鬆症患者やがん患者に頻度は非常に低いですが難治性の顎骨壊死（Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw：BRONJ）が発生することが初めて報告されました。

現在でも明確な原因はわかっていないですが、口腔管理を入念に行えば、BRONJ発生を予防できることがわかってきています。

BRONJ ってなに？

BRONJとは、Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw の略です。訳すとビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死となります。読みは「ブロンジェ」です。

残念ながら最近ではビスホスホネート製剤だけでなく、同様の効能・効果をもつデノスマブ ( ランマーク®、プラリア®）でも顎骨壊死の副作用が出現することがわかりました。

デノスマブはRANKLに対するヒト型IgG2モノクローナル抗体で、ビスホスホネート製剤と同じように破骨細胞による骨吸収を抑制する薬です。デノスマブに起因する顎骨壊死は denosumab-related Osteonecrosis of the Jaw :DRONJ といわれています。

ビスホスホネート製剤とデノスマブの顎骨壊死をまとめて ARONJ（Anti-resorptive agents-related Osteonecrosis of the Jaw）という名称となります。

好発時期にいつ？

ビスホスホネート系薬剤投与開始から骨露出が認められた期間に関しては、
1～4 年以上、12～77 ヶ月、10～59 ヶ月、6～66 ヶ月（平均 22 ヶ月）、10～70 ヶ月（中央値 33 ヶ月）とほんとに様々です。

薬剤別には、パミドロン酸（アレディア：販売中止）で 14.3 ヶ月、ゾレドロン酸（ゾメタ）で 9.4 ヶ月と報告があります。

また抜歯など、侵襲的な歯科処置を行った後、顎骨壊死が生じるまでの期間の中央値は 7 ヶ月（範囲：3～12 ヶ月）と報告されています。

※参考：厚生労働省重篤副作用疾患別対応マニュアル

発生頻度はどれくらい？

① 骨粗鬆症患者において

・ BP治療患者経口投与では患者10万人年当たり発生率は1.04～69人、静注投与では患者10万人年当たり発生率は0～90 人とされています。また、経口・静注を問わずBP治療を受けている骨粗鬆症患者における顎骨壊死の発生率は0.001～0.01％であり、一般人口集団の顎骨壊死発生頻度0.001％とほぼ同じかごくわずかに高いと推定されています。
・デノスマブ治療患者では患者10万人年当たり発生率は0～30.2人とされています。

② がん患者において

乳がん、前立腺がん、その他の固形がんおよび多発性骨髄腫を有するがん患者5,723名に対して実施された臨床試験の結果、デノスマブ治療患者のうち52名（1.8％）、ゾレドロン酸治療患者のうち37名（1.3％）の、計89名のがん患者に顎骨壊死が報告されています。

骨吸収抑制薬の投与と歯科治療について

まず最初に患者さんに対して、骨吸収抑制薬治療のベネフィットと顎骨壊死の発生リスクを説明し、病状や予後などについて正確な情報を提供しておくがとても重要です。なにも知らないまま患者さんに顎骨壊死が生じた場合大きな問題となります。

＜歯科治療後の骨吸収抑制薬開始時期について＞

骨粗鬆症に対してボナロン®を開始したい。乳がんや前立腺がんに対してランマーク®を開始したい。　の場合です。

骨吸収抑制薬の投与を受ける予定の患者の歯科治療について顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016に以下のように記載されています。

全ての歯科治療は骨吸収抑制薬治療開始の2週間前までに終えておくことが望ましい。

上記の内容を参考にしつつ骨吸収抑制薬を使用する際は、歯科医師と連携し口腔内衛生状態を良好に保った状態で骨吸収抑制薬を開始する。
また抜歯など侵襲的歯科治療を行う場合では治療部位の治癒を歯科医師が確認できてから開始するなどケースに応じて期間を考える必要もあると思います。

＜歯科治療を開始するための骨吸収抑制薬休薬期間について＞

ボナロン®やフォサマック®を飲んでいたが歯科治療をしたい。　の場合です。

残念ながら歯科治療前の骨吸収抑制薬の休薬期間に関する積極的な推奨はエビデンスが乏しいためないようです。
ですが、顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016には以下のように書かれています。

アメリカ口腔外科学会（AAOMS）は吸収抑制薬投与を4年以上受けている場合、あるいは顎骨壊死のリスク因子を有する骨粗鬆症患者に侵襲的歯科治療を行う場合には、骨折リスクを含めた全身状態が許容すれば 2カ月前後の骨吸収抑制薬の休薬について主治医と協議・検討することを提唱している。日本口腔外科学会、あるいは韓国骨代謝学会/口腔顎顔面外科学会はこの提唱に賛同しており、さらに国際口腔顎顔面外科学会（IAOMS）もAAOMSの提唱を支持している。

この内容から1つの目安として2カ月という数字がありますので参考にしてもいいかなと思います。しかしそんなに待てないという声もあると思います。

この期間を参考にしつつ主治医と歯科医師の連携が重要で、経時的に歯科医師が患者さんの状態を確認していくことが大切かなと思います。